Identificación de las células productoras de citoquinas circulantes naturalmente inducidas en niños con virus dengue y su asociación con la severidad clínica

Abstract

En las últimas décadas la infección por virus dengue (VD) ha aumentado, estimándose que 3.6 billones de personas viven en áreas endémicas y son susceptibles de infección. Cada año se calcula que entre 50 y 100 millones de infecciones por VD ocurren en el mundo según cifras de la organización mundial de salud. Las Américas y especialmente Colombia no son ajenas al problema, mostrando una incidencia en aumento de esta enfermedad en los últimos años y actualmente se reporta en 18.2 casos por cada 100,000 habitantes, con obvias implicaciones en el gasto en salud. Las citocinas (CT) juegan un papel clave en la fisiopatología de la enfermedad y en algunos casos particulares, como el del TNF-α e IL-10, se ha encontrado una asociación entre el nivel sérico de estas CT y la severidad clínica. Sin embargo otros estudios no han sido concluyentes, debido a la variabilidad inducida por el tipo y tiempo de toma de la muestra, el ensayo usado para su medición y el espectro clínico que tiene la enfermedad. Estudios in vitro, han mostrado que monocitos, células dendríticas y linfocitos son la principal fuente de CT tras el contacto con el virus, pero es mucho menos conocida la célula productora de CT circulante inducidas naturalmente por la infección. En este estudio se identificaron las células que producen citocinas que circulan en niños con dengue, su relación con los niveles de CT plasmáticas y la severidad clínica de la enfermedad. Mediante ELISA, citometría de flujo multiparamétrica y cultivos celular se analizaron niños con infección primaria y secundaria por VD durante la fase aguda de la enfermedad, además de niños sanos como control. La infección con VD indujo la aparición de una baja, pero detectable cantidad de células productoras de CT circulantes (CPCC), que no estuvo presente en los niños sanos. Cuando el linaje de las CPCC detectadas fue analizado, monocitos y linfocitos B productores de IL-6, además de monocitos productores de TNF-α fue detectada, no así linfocitos T para ninguna de las CT analizadas. Células dendríticas plasmocitoides obtenidas de niños con dengue tuvieron un significativa reducción en su capacidad de producir IFN-α tras estímulos con agonistas de de toll like-receptors (TLR), mostrando un mecanismo de inmuno-evasión viral. A pesar de que existe de forma simultánea elevación de los niveles de CPCC y CT en la fase aguda de la enfermedad, no se encontró correlación entre estos niveles y la frecuencia de CPCC. Niños con formas severas de dengue tuvieron significativos altos niveles de CPCC (particularmente monocitos productores de TNF-α e IL-6) que niños con formas no severas de la enfermedad. En resumen CPCC en fase aguda de dengue pueden ser detectadas por citometría de flujo y parecen estar implicadas en la severidad clínica. Estos resultados podrían revelar un nuevo biomarcador de la infección por dengue.